美伊在签署初步谅解备忘录后，于瑞士比尔根山启动首轮实质性谈判，双方各自亮出底线，谈判与战场博弈同步推进。
美国公共广播公司（PBS）6月21日称，会谈开始不久前，伊朗宣布因以色列在黎巴嫩发动袭击而关闭霍尔木兹海峡，并警告称若战事不停，谈判恐难有实质成果。特朗普则发出新的威胁称：若60天内未能与伊朗达成最终协议，美方将对这条关键水道征收通行费。
报道认为，鉴于双方的上述表态，这场技术性会谈的开局十分艰难。
《纽约时报》称，由于以色列对协议表示强烈反对，美国国会多名共和党人也持同样态度，这份协议前景的不确定性进一步加剧。
美联社称，特朗普和万斯因这项协议遭到党内部分人士的猛烈抨击。共和党强硬派将其与奥巴马政府签署的伊核协议相提并论，并予以否定。令事态进一步复杂化的是，无论是以色列还是真主党，均不是这份协议的签署方。
美伊在卡塔尔和巴基斯坦的斡旋下举行实质性谈判
伊朗国际电视台（iranintl）报道，伊朗伊斯兰议会副议长阿里·尼克扎德表示，在与美国在瑞士举行谈判期间，伊朗武装部队“手指已放在扳机上，随时准备行动”。
他强调，各部门应全天候运转，做好最坏情形预案，切勿坐等谈判结果。
伊朗迈赫尔通讯社援引巴基斯坦分析师贾韦德·拉纳的分析称，在有实质性举动前，伊朗不应信任美国人。若美方真有诚意，应停止向以色列输送各类军事装备，暂停情报共享。
贾韦德·拉纳强调，伊朗人需把握微妙平衡。协议对伊朗有利，应尽力遵守。这是伊朗确保以色列停止袭击黎巴嫩的最佳时机。若以色列未结束侵略黎巴嫩便重开霍尔木兹海峡，伊朗将丢掉底牌。所以此刻正是要求美方制止以色列侵略黎巴嫩的关键窗口。
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